Kardiomiopatia przerostowa –aktualne spojrzenie dotyczące oceny ryzyka, kwalifikacji do ICD, miejsca ewentualnej stymulacji w leczeniu objawowym i nowości w zakresie farmakoterapii

Kardiomiopatia przerostowa –aktualne spojrzenie dotyczące oceny ryzyka, kwalifikacji do ICD, miejsca ewentualnej stymulacji w leczeniu objawowym i nowości w zakresie farmakoterapii

doniesienia medialne

Kardiomiopatia przerostowa (ang. hypertrophic cardiomyopathy, HCM) jest chorobą o podłożu genetycznym sarkomerów, która objawia się przerostem lewej komory, dysfunkcją mikrokrążenia, upośledzoną relaksacją i włóknieniem miokardium, które to zmiany nie są związane z nadmiernym obciążeniem serca na skutek np. nadciśnienia tętniczego, zwężenia zastawki aortalnej i intensywnego treningu fizycznego.

Rozpoznanie opiera się głównie na badaniach obrazowych (echo- kardiografia, rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa, PET), w których stwierdzenie grubości ≥ 15 mm co najmniej jednego segmentu ściany lewej komory u osoby dorosłej jest wystarczające dla rozpoznania tej choroby. U osób z graniczną dla rozpoznania grubością ściany lewej komory (13-14 mm) wskazane jest zebranie wywiadów na temat występowania w historii rodziny, towarzyszących objawów, wyników badań obrazowych, laboratoryjnych i genetycznych oraz zmian w zapisie elektrokardiograficznym (EKG).

Objawy HCM

Z uwagi na to, że większość postaci HCM dziedziczy się autosomalnie dominująco, choroba może być przekazywana potomstwu przez rodziców obu płci i może być stwierdzana w każdym pokoleniu. Lekarz prowadzący pacjenta z HCM powinien regularnie zbierać wywiady dotyczące nagłych zgonów (ang. sudden cardiac death – SCD), zasłabnięć o nieznanej przyczynie i innych objawów zwłaszcza wśród członków najbliższej rodziny pacjenta, mogących świadczyć o dziedziczeniu tej choroby. Szczególnie wywiady SCD w najbliższej rodzinie pacjenta, poza bardzo traumatycznym wydarzeniem osobistym, mogą mieć decydujący wpływ na podjęte decyzje terapeutyczne.

Częstym objawem towarzyszącym HCM jest duszność, zwłaszcza występująca podczas wysiłków, co jest spowodowane początkowo zaburzeniami relaksacji lewej komory, a w dłuższej obserwacji dołączać się mogą także zaburzenia funkcji skurczowej, które zwiastują fazę rozstrzeni lewej komory prowadzącą do schyłkowej niewydolności serca i niepomyślnego rokowania. Pacjenci z HCM często skarżą się też na ból/dyskomfort w klatce piersiowej, co może maskować rozpoznanie HCM, a może świadczyć o progresji choroby i zmianach, które objęły mikrokrążenie i spowodowały ogniska zwłóknienia miokardium. Istotnym objawem HCM są zasłabnięcia, stany przedomdleniowe, zawroty głowy, które mogą być wynikiem zaburzeń hemodynamicznych lub/i zaburzeń rytmu serca. Wywiady omdleń są istotnym czynnikiem prognostycznym HCM. Pacjenci często zgłaszają kołatania serca, początkowo pojawiające się przy wysiłku, a w miarę trwania choroby, także i w spoczynku. Za te doznania mogą być odpowiedzialne najczęściej napady migotania przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF), jak i nieutrwalone częstoskurcze komorowe (ang. non-sustained ventricular taachycardia – nsVT). Obecność tego typu zaburzeń rytmu serca wskazuje na progresję choroby i jest istotna dla rokowania pacjenta i podjętych decyzji terapeutycznych.

Zalecenia postępowania z pacjentami z HCM

HCM jest chorobą o wielu obliczach, niestety także tych najtragiczniejszych. Z uwagi na występujące u części pacjentów ryzyko SCD, wskazane jest zaproponowanie im implantacji wszczepialnego automatycznego kardiowertera-defibrylatora. O ile decyzja ta jest dość prosta u osób z HCM, które przeżyły zatrzymanie krążenia na skutek migotania komór lub utrwalonego częstoskurczu komorowego (duże ryzyko kolejnego epizodu tachykardii komorowej oraz bardzo mała szansa na jego przeżycie), o tyle decyzja o zabezpieczeniu ICD pacjenta z HCM w ramach profilaktyki pierwotnej SCD wymaga analizy klinicznych markerów ryzyka wystąpienia SCD, przy indywidualnym uwzględnieniu chorób towarzyszących, a także możliwych powikłań związanych z zabiegiem implantacji. Wytyczne amerykańskie dotyczące rozpoznania i leczenia HCM z 2003 r.1, a następnie uaktualnione w 2011 r.2 wskazują na zwiększone ryzyko SCD w tej populacji, gdy stwierdza się wywiady rodzinne SCD, występowanie nsVT, nieprawidłową reakcję ciśnienia tętniczego podczas wysiłku, zasłabnięcie/omdlenie o nieznanej przyczynie oraz minimalną grubość mięśnia lewej komory ≥ 30 mm. Kolejne doniesienia naukowe dostarczyły dowodów, które spowodowały opracowanie europejskich zaleceń postępowania z pacjentami z HCM, zawierających kalkulator ryzyka wystąpienia SCD w ciągu 5 lat3. Na podstawie obliczonego ryzyka można podzielić chorych z HCM z niskim ryzykiem SCD (do 4%), którym nie powinno się implantować ICD w danym momencie, pacjentów z pośrednim ryzykiem (4-6%), u których należy rozważyć implantację ICD oraz populację z istot- nym ryzykiem SCD (powyżej 6%), którzy powinni być zabezpieczeni SCD. Oczywiście kwalifikacja do danej grupy musi być dokonywana indywidualnie z uwzględnieniem całokształtu obrazu klinicznego konkretnego pacjenta, którego zmiana może spowodować zmianę ryzyka SCD, a co za tym idzie zmianę decyzji. Należy też pamiętać, że kalkulator ten nie jest doskonałym narzędziem, np. nie uwzględnia obecności ognisk zwłóknienia widocznych w CMR lub stopnia zawę-żania drogi odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract obstruction – LVOTO), które to parametry mogą mieć związek z występowaniem groźnych dla życia tachyarytmii komorowych. Wydaje się także, że bezkrytyczne podejmowanie decyzji o implantacji ICD w oparciu o proponowany kalkulator mogłoby skutkować bardzo dużym odsetkiem niepotrzebnych implantacji ICD, zwłaszcza u osób z pośrednim ryzykiem SCD. Należy też pamiętać, że ryzyko wystąpienia SCD wydaje się wyższe u młodszych pacjentów i maleje wraz z wiekiem, mimo pojawiania się chorób towarzyszących. Dlatego też kwalifikując pacjenta do implantacji ICD, należy także wziąć i to pod uwagę, że dwie osoby z istotną różnicą wieku, a z podobnym wynikiem oceny ryzyka za pomocą kalkulatora, mogą mieć różne kwalifikacje terapeutyczne. Swego rodzaju wyzwaniem jest podjęcie właściwej decyzji u pacjentów, u których pięcioletnie ryzyko wystąpienia SCD jest pośrednie (4-6% wg kalkulatora). Pacjenci ci stanowią swego rodzaju „szarą strefę”, gdzie niezbędne wydaje się posiłkowanie doświadczeniem indywidualnym oraz dodatkowymi markerami SCD, które nie znalazły odzwierciedlenia w dotychczasowych wytycznych.

Takimi wartościowymi markerami bez wątpienia są wyniki badań obrazowych, np. obecność tętniaka koniuszka z obecnością skrzepliny 4, obniżona wartość globalnego odkształcenia podłużnego (ang. global longitudinal strain, GLS) oraz wspomniane już włóknienie w obrębie miokardium > 15% masy lewej komory jako obecność ognisk późnego wzmocnienia (ang. late gadolinium enhancement, LGE)5 i stwierdzenie występowania mutacji ge- nów kodujących białka sarkomerów (m.in. MYBPC3, MYH7, MYL3, TNNT2, TNNT3, TPM1)6.

Także standardowy zapis 12-odprowadzeniowego EKG może być pomocny w przewidywaniu tachyarytmii komorowych oraz SCD u pacjentów z HCM. Udowodniono, że obecność pofragmentowanych zespołów QRS zdefiniowanych jako zawęźlenie złamka R lub S w dwóch sąsiadujących odprowadzeniach może być markerem utrwalonego częstoskurczu komorowego i SCD w tej grupie chorych7. Co ciekawe, nie udowodniono, aby badanie elektrofizjologiczne dostarczało tak jednoznacznych danych, na podstawie których można by było wyciągać wnioski na temat zagrożenia SCD i kwalifikacji do zabezpieczenia ICD u pacjentów z HCM. W tej grupie chorych nie można zapomnieć także o ryzyku wystąpienia AF, co może być związane z postępującą patologią miokardium, obejmującą także mięśniówkę przedsionków oraz ich powiększenie w wyniku podwyższonego ciśnienia napełniania, niedomykalności zastawki mitralnej, oraz dość częstym występowaniem LVOTO. Zwiększony wymiar lewego przedsionka (i występowanie AF) wiąże się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia adekwatnej interwencji urządzenia, a więc z wystąpieniem groźnej dla życia komorowej tachyarytmii (co znalazło odzwierciedlenie w konstrukcji wspomnia nego wcześniej kalkulatora ryzyka SCD) i świadczy o progresji choroby podstawowej. Ponadto, jak wiadomo, występowanie AF jest udowodnionym czynnikiem ryzyka epizodów zakrzepowo-zatorowych zakrzepowo – zatorowych, zwłaszcza u osób z istotnym ryzykiem SCD kwalifikowanych do zabezpieczenia ICD. W tej grupie chorych, u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia AF, u których jednak jeszcze nie zarejestrowano takiego epizodu, korzystne może być zastosowanie ICD, który umożliwia odczyt sygnału przedsionkowego i dzięki temu umożliwia identyfikację tachyarytmii przedsionkowych u osób bezobjawowych lub niewyczuwających samodzielnie zaburzeń rytmu serca. W aktualnych zaleceniach ESC rekomendujących postępowanie w przypadku AF w ocenie ryzyka powikłań zakrzepowo zatorowych za pomocą skali CHA2DS2- VASC ujęto występowanie HCM na równi z obecnością niewydolności serca8. Mimo to nie ma dostępnych danych z randomizowanych badań klinicznych na temat skuteczności i przewagi nowych doustnych antykoagulantów (ang. new oral anticoagulants – NOAC) nad antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonist – VKA) w tej grupie chorych. Dlatego też podstawową formą antykoagulacji w HCM jest stosowanie VKA, a zasadne wydaje się stosowanie NOAC u pacjentów z niezadowalającą kontrolą wskaźnika INR lub w przypadku występowania objawów niepożądanych podczas terapii VKA.

Pacjenci z HCM i LVOTO

Szczególną grupę chorych stanowią pacjenci z HCM i LVOTO. LVOTO zdefiniowane jest przy pomocy obecności gradientu ciśnień w LVOT ≥ 30 mm Hg, ale kwalifikacja do leczenia inwazyjnego powinna być rozważana przy gradiencie w LVOT ≥ 50 mm Hg, niewydolności serca w klasie co najmniej III i obecności nawracających omdleń podczas wysiłków. Leczenie inwazyjne może obejmować chirurgiczną miektomię w obrębie przegrody międzykomorowej, ablację alkoholową przegrody międzykomorowej i próbę redukcji gradientu w LVOT za pomocą sekwencyjnej stymulacji przedsionkowo-komorowej. Mechanizm korzystnego wpływu stymulacji przedsionkowo-komorowej na redukcję gradientu LVOT nie jest do końca wyjaśniony. Postuluje się, że stymulacja może wywoływać negatywny efekt inotropowy, ograniczać nadmierną kurczliwość lewej komory, powodować asynchroniczną aktywację przegrody, korygować nieprawidłowy ruch zastawki mitralnej i wpływać korzystnie na napełnianie i przebudowę lewej komory9. Dane z doniesień są jednak niejednoznaczne i dotyczą ograniczonego zastosowania stymulacji w zakresie zarówno redukcji gradientu w LVOT, jak i poprawy funkcjonowania lewej komory. Wszystko to sprawia, że wytyczne zalecają stosowanie stymulacji przedsionkowo-komorowej u pacjentów z przeciwwskazaniami do miektomii lub ablacji alkoholowej bądź rozważenie jej jako opcji przy kwalifikacji do implantacji ICD u pacjentów z HCM, rytmem zatokowym i istotnym gradientem w LVOT. Wydaje się zasadne dokonywanie indywidualnej optymalizacji parametrów stymulacji w celu osiągnięcia maksymalnego odsetka preekscytacji koniuszka prawej komory przy zachowaniu dobrego napełniania lewej komory, co może poprawić skuteczność stosowanej metody.

Pewne nadzieje wiązano z zastosowaniem stymulacji obukomorowej w redukcji gradientu w LVOT, jak i w ograniczeniu niekorzystnych objawów odczuwanych przez pacjentów. Jednak i ta metoda wymaga indywidualnej żmudnej optymalizacji i jej zastosowanie jest dość ograniczone. Stymulacja obukomorowa jest zazwyczaj metodą z wyboru u pacjentów z oHCM i rytmem zatokowym, a niekwalifikujących się do innych inwazyjnych metod terapeutycznych. Może ona redukować gradient w LVOT i powodować korzystną przebudowę lewej komory, a przez to redukować objawy, poprawiać wydolność pacjentów i jakość ich życia. Warunkiem jej skuteczności jest optymalizacja parametrów stymulacji i całkowita preekscytacja obukomorowa nawet za cenę wykonania ablacji łącza przedsionkowo-komorowego. Bez wątpienia stymulacja obukomorowa jest korzystną opcją terapeutyczną u pacjentów z HCM, bradykardią i rozpoczynającą się dysfunkcją skurczową lewej komory, tzn. frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Wczesna implantacja układu CRT może zahamować progresję choroby i umożliwić dość dobre funkcjonowanie pacjentowi na wiele lat.

Farmakoterapia dla pacjentów z HCM

Dotychczas nie było celowanej specjalnej farmakoterapii dla pacjentów z HCM. Obecnie stosowane leczenie, obejmujące podawanie betaadrenolityków, antagonistów wapnia o ujemnym inotropowym działaniu oraz dyzopiramidu, ma na celu zmniejszenie objawów towarzyszących HCM. Stosowany w badaniach klinicznych mavacamten – selektywny inhibitor ATPazy miozyny redukujący powstawania połączeń mostkowych aktynamiozyna – jest pierwszym lekiem zmniejszającym kurczliwość mięśnia i poprawiającym zasoby energetyczne komórek miokardium oraz redukującym LVOTO. W niedawnym doniesieniu zawierającym wyniki badania 3. fazy HCM-EXPLORER, do którego włączono 251 pacjentów z oHCM, a któ- rym losowo w stosunku 1:1 przydzielano mavacamten, udowodniono skuteczność leku badanego w zakresie istotnej reduk- cji gradientu LVOT, poprawę parametrów ergospirometrycznych, poprawę klasy NYHA i zmniejszenie się objawów towarzyszących, takich jak m.in. dusz- ność, duszność wysiłkowa oraz poprawa ogólnego samopoczucia, a także istotna poprawa biomarkerów uszkodzenia mio- kardium (troponina I, TnI) oraz niewydolności serca (NT-pro BNP)10. Wyniki tego badania są o tyle istotne, gdyż ok. 92% pa- cjentów podczas próby klinicznej przyjmowało stabilną dawkę betaadrenolityku lub antagonisty wapnia, co już powodowało redukcję gradientu w LVOT. Należy nad- mienić, że obserwowane zmiany zachodzące u pacjentów z oHCM przyjmujących mavacamten nie są trwałe – obserwuje się je tylko w okresie przyjmowania leku. Nie wiadomo też jak mavacamten będzie działał u pacjentów leczonych dyzopiramidem, gdyż takiej populacji nie obserwowano w badaniu (przyjmowanie dyzopiramidu było kryterium wykluczającym). Tym niemniej lek ten jest niewątpliwą szansą dla osób z oHCM, które mają gradient LVOT kwalifikujący je do leczenia zabiegowego (miektomia, ablacja alkoholowa przegrody międzykomorowej), ale z uwagi na istotne ryzyko zabiegu nie zdecydowały się na leczenie inwazyjne. Skuteczność i bezpieczeństwo mava- camtenu u pacjentów z zoHCM będzie długookresowo oceniana w badaniu MA- VA-LTE (będącym kontynuacją badania zarówno badania HCM-EXPLORER, jak i badania MAVERICK). Przy potwierdzeniu wstępnych wyników badań dotyczących tego leku może się okazać, że istotnie ograniczone zostaną wskazania do inwazyjnego leczenia oHCM. Należy nadmienić, że lek ten był stosowany także u pacjentów z niezawężającą postacią HCM i powodował znaczną redukcję NT- proBNP oraz cTnI, co sugeruje korzystny wpływ na wydolność serca i redukcję obciążenia ścian lewej komory. Ponadto wydaje się możliwe zahamowanie progresji choroby poprzez niepowstawanie ognisk włóknienia przy wczesnym rozpoczęciu leczenia mavacamtenem. Potwierdzenie tych przypuszczeń i bezpiecznego profilu działania leku na pewno będzie kamieniem milowym w farmakoterapii HCM i znajdzie odzwierciedlenie w nowych zaleceniach dotyczących diagnostyki i leczenia tej choroby.

dr n. med. Artur Oręziak

Piśmiennictwo

1. MaronB.J.,McKennaW.J.,DanielsonG.K.etal: Task Force on Clinical Expert Consensus Docu- ments. American College of Cardiology; Committee for Practice Guidelines. European Society of Cardiology. American College of Cardiology/ European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomy- opathy. A report of the American College of Car- diology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1687-1713. doi: 10.1016/ s0735-1097(03)00941-0. PMID: 14607462.

2. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O. et al: American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; American Society of Echocardiography; American Society of Nuclear Cardiology; Heart Failure Society of America; Heart Rhythm Society; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hyper- trophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Cir- culation 2011;124:e783-831. doi: 10.1161/CIR.0b013e- 318223e2bd. Epub 2011 Nov 8. PMID: 22068434.

3. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A. et al: 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management
of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertro- phic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35:2733-2779. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284. Epub 2014 Aug 29. PMID: 25173338.

4. Maron M.S., Finley J.J., Bos J.M. et al: Prevalence, clinical significance, and natural history of left ventricular apical aneurysms in hypertrophic car- diomyopathy. Circulation 2008;118:1541–1549.

5. Olivotto I., Girolami F., Ackerman M.J. et al: Myofilament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomy- opathy. Mayo Clin Proc 2008;83:630–638.

6. Kang K.W., Janardhan A.H., Jung K.T., Lee H.S., Lee M.H., Hwang H.J.: Fragmented QRS as a candidate marker for high-risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2014;11:1433–1440.

7. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al: ESC Scien- tific Document Group. 2020 ESC Guidelines for
the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European As- sociation of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020 doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Epub ahead of print. PMID: 32860505.

8. DaubertC.,GadlerF.,MaboP.,LindeC.:Pacing for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: an update and future directions. Europace. 2017; Jun 30. doi: 10.1093/europace/eux131.

9. Olivotto I., Oreziak A., Barriales-Villa R. et al: EXPLORER-HCM study investigators. Mava- camten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396:759-769. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)31792-X. Epub 2020 Aug 29.