Stymulacja układu bodźcoprzewodzącego jako prewencja rozwoju kardiomiopatii indukowanej stymulacją prawokomorową – podsumowanie aktualnego stanu wiedzy

WPROWADZENIE

Kardiomiopatia indukowana stymulacją prawokomorową (pacing-induced cardiomyopathy [PCIM]) to zespół kliniczny charakteryzujący się spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory od wartości wyjściowych i/lub występowaniem nowych objawów niewydolności serca z powodu przewlekłej stymulacji prawej komory.

Problem ten jest klinicznie znany od ponad 20 lat¹. Niemniej jednak obecnie na świecie wszczepia się ponad milion rozruszników serca², a większość osób narażonych na stymulację prawokomorową (right ventricular pacing [RVP]) nie rozwija PICM³. Chociaż bardziej współczesne strategie stymulacji, które mogą zachować synchronię pracy obu komór (tj. stymulacja dwukomorowa [BiV] lub stymulacja układu przewodzącego [CSP]) zmniejszają ryzyko PICM, wyższe koszty, względne trudności w implantacji i potencjalnie większa ilość powikłań nadal sprzyjają tradycyjnej RVP, która pozostaje pierwszym wyborem w dużej ilości ośrodków^4,5. W rezultacie RVP pozostaje obecnie standardem opieki dla większości pacjentów wymagających wsparcia stymulacją przy braku wcześniej istniejącej kardiomiopatii⁶. Takie podejście jest zgodne z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC)⁷, Europejskiego Stowarzyszenia Rytmu Serca (EHRA)⁸ i Amerykańskiego Stowarzyszenia Rytmu Serca (Heart Rhythm Society)⁹, które wspierają stymulację resynchronizującą za pomocą BiV tylko w przypadku dysfunkcji skurczowej i stałego zapotrzebowania na stymulację komór.

Z niecierpliwością czekamy na nowy dokument, poruszający tematykę CSP, który ma ukazać się na najbliższym zjeździe European Heart Rhythm Association w Wiedniu, pod koniec bieżącego miesiąca.

PATOFIZJOLOGIA

Możliwość wystąpienia szkodliwych skutków w wyniku RVP stała się oczywista pod koniec lat 90. i na początku XXI wieku. W niewielkim badaniu z randomizacją opublikowanym w 1994 r. Andersen i współpracownicy¹ stwierdzili, że u osób z zespołem chorego węzła zatokowego leczonych stymulacją przedsionkową, w przeciwieństwie do RVP, rzadziej występowało migotanie przedsionków (AF) i powikłania zakrzepowo-zatorowe w ciągu 5 lat obserwacji.

Następnie w badaniu DAVID (Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator)10 z 2002 roku stwierdzono, że u osób przydzielonych losowo do stymulacji DDD z dolną granicą częstości 70 uderzeń na minutę (średni odsetek RVP 56%) ryzyko zgonu lub hospitalizacji wzrosło o 10% w porównaniu do osób przydzielonych losowo do stymulacji VVI z częstością 40 uderzeń na minutę (średni odsetek RVP 3%).

Analiza badania MOST (Mode Selection Trial)11 z 2003 r., innego randomizowanego badania stymulacji VVI w porównaniu z DDD, wykazała podobnie, że wyższy odsetek RVP był silnym predyktorem hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

PICM jest obecnie uznawany za nabytą kardiomiopatię spowodowaną narażeniem na elektryczną i mechaniczną dyssynchronię wynikającą z RVP. Ahmed FZ i współpracownicy¹² w publikacji z  2014 roku wykazali, że badania na zwierzętach sugerują, że dyssynchronia może prowadzić do klinicznej kardiomiopatii poprzez wywoływanie zmian w perfuzji mięśnia sercowego, zachęcanie do patologicznej przebudowy związanej z regionalnymi różnicami w naprężeniu ścian i promowanie nieprawidłowości w regulacji wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej.

Ponieważ wiele osób jest narażonych na RVP przez dziesięciolecia i nigdy nie rozwija PICM, prawdopodobne jest, że podatność substratu odgrywa ważną rolę w rozwoju PICM, chociaż konkretne mechanizmy leżące u podstaw takiej podatności nie są dobrze poznane. Chociaż w literaturze istnieją różne definicje, najczęściej PICM definiuje się tak, jak to zaproponował Khurshid S i wsp.¹³ w 2014 roku: jako spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥ 10% do wartości < 50%, bez jasnego alternatywnego wyjaśnienia, w przypadku znacznego RVP. Niektóre badania wymagały dodatkowo wystąpienia objawów niewydolności serca, chociaż takie podejście niesłusznie wyklucza znaczną część osób, u których rozwija się bezobjawowa kardiomiopatia¹⁴.

Ponieważ osoby narażone na RVP często mają konkurencyjne potencjalne przyczyny spadku LVEF, PICM jest najwłaściwiej uważane za diagnozę wykluczenia, zidentyfikowaną jako przyczyna kardiomiopatii dopiero po uzasadnionym poszukiwaniu alternatywnych etiologii, takich jak np. niedokrwienie lub niekontrolowane nadciśnienie¹³.

WYSTĘPOWANIE i CZYNNIKI RYZYKA

Od czasu pierwszego rozpoznania PICM jako jednostki klinicznej przeprowadzono kilka badań dotyczących częstości występowania i klinicznych czynników ryzyka rozwoju PICM.

W 2014 r. Khurshid i współpracownicy¹³ opublikowali pracę, w której przeanalizowano 257 osób z prawidłową wyjściową LVEF poddanych implantacji stymulatora serca. Zaobserwowali ogólną częstość występowania PICM na poziomie 19% w okresie obserwacji trwającym średnio 3,5 roku. Czynniki ryzyka PICM w modelach wieloczynnikowych obejmowały płeć męską i szerszy natywny czas trwania QRS. W 2016 r. Kiehl i współpracownicy¹⁵ opublikowali podobnie zaprojektowane badanie obejmujące 823 osoby i zgłosili częstość występowania PICM na poziomie 12,3% w nieco dłuższym okresie obserwacji. W modelach wieloczynnikowych wzrastający procent stymulacji RV, a w szczególności procent stymulacji RV ≥ 20%, był silnym czynnikiem ryzyka PICM. Co ciekawe, w badaniu Khurshida i współpracowników uwzględniono tylko osoby z procentem stymulacji RV ≥ 20%, a zatem oba badania potwierdzają pogląd, że 20% stymulacji RV jest wystarczające, aby wywołać PICM. Kilka kolejnych badań sugeruje, że zastępcze formy dyssynchronii po wszczepieniu implantu mogą również identyfikować ryzyko rozwoju PICM. Lee i współpracownicy¹⁶ przeprowadzili retrospektywne badanie 234 osób obserwowanych przez ponad 15 lat, zgłaszając częstość występowania PICM na poziomie 20,5%. Czynniki ryzyka PICM obejmowały starszy wiek i szerszy czas trwania stymulowanego zespołu QRS, a także większy wynik elektrokardiograficznej oceny blizny mięśnia sercowego. Kim i współpracownicy¹⁷ odkryli również, że szerszy czas trwania stymulowanego zespołu QRS był związany z PICM. W badaniu przekrojowym obejmującym 184 osoby Khurshid i współpracownicy¹⁴ donieśli, że czas trwania stymulowanego zespołu QRS był związany z obecnością PICM podczas obserwacji, przy czym czas trwania stymulowanego zespołu QRS ≥ 150 ms wykazywał 95-proc. wrażliwość na obecność PICM. W grupie 618 osób obserwowanych przez ponad 7 lat Cho i współpracownicy¹⁸ stwierdzili, że PICM rozwinęło się u 14,1%. Czas trwania stymulowanego zespołu QRS ≥ 155 ms był ponownie silnym czynnikiem ryzyka PICM, oprócz odsetka RVP ≥ 86% i obecności LBBB przed wszczepieniem rozrusznika serca. Bansal i współpracownicy¹⁹ stwierdzili, że echokardiograficzne dowody dyssynchronii międzykomorowej były niezależnym czynnikiem ryzyka PICM.

STYMULACJA DWUKOMOROWA (biventricular pacing [BIV])

Większość badań oceniających efekt wyjściowo zastosowanej stymulacji resynchronizującej (BIV) skupiała się na echokardiograficznych dowodach niekorzystnej przebudowy komór (np. zwiększenie objętości LV) jako surogaty rozwoju PICM. W 2011 r. Albertsen i współpracownicy²⁰ przydzielili losowo 50 pacjentów do BiV lub RVP. Po 3 latach obserwacji LVEF spadła ze średniej 59% do 53% w grupie RVP, bez zmian w grupie BiV. Co godne uwagi, chociaż wielkość próby była ograniczona, nie było różnic w jakości życia ani klasie czynnościowej NYHA między grupami RVP i BiV.

Podobne wyniki zaobserwowano w porównywalnie zaprojektowanym badaniu PACE²¹, w którym przydzielono losowo 177 pacjentów do RVP lub BiV. Po 2 latach osoby w grupie RVP doświadczyły 10% spadku LVEF, podczas gdy osoby w grupie BiV nie odnotowały żadnych zmian w LVEF. Łącznie 63% osób otrzymujących RVP doświadczyło spadku LVEF ≥ 5%, w porównaniu do 20% osób otrzymujących BiV.

Wiele badań porównywało wstępne zastosowanie BiV z RVP po ablacji węzła AV w przypadku opornego na leczenie migotania przedsionków. W badaniu PAVE²² z 2005 r. 184 osoby poddane ablacji węzła AV zostały zrandomizowane do BiV lub RVP. Po 6 miesiącach, w porównaniu do osób otrzymujących BiV, osoby otrzymujące RVP odnotowały mniejszą poprawę w teście 6-minutowego marszu (24% w porównaniu do 31%) i doświadczyły średniego 5-punktowego spadku LVEF (brak zmiany w grupie BiV).

W badaniu AVAIL CLS/CRT²³ 108 pacjentów poddanych ablacji węzła AV zostało zrandomizowanych w stosunku 4:1 do BiV lub RVP. Po 6 miesiącach nie zaobserwowano różnicy w LVEF w grupie RVP, natomiast w grupie BiV zaobserwowano statystycznie istotny 3-punktowy wzrost LVEF.

STYMULACJA UKŁADU BODŹCOPRZEWODZĄCEGO (conduction system pacing [CSP])

W ostatnich latach kilka badań oceniło zastosowanie wyjściowo CSP (konkretnie stymulacji pęczka Hisa [HBP]) w porównaniu z tradycyjną RVP. W 2018 roku Vijayaraman i współpracownicy²⁴ przedstawili badanie retrospektywne, w którym osoby poddawane HBP porównano z osobami jednocześnie poddawanymi RVP. Próbę HBP podjęto u 94 pacjentów, ale zakończyła się ona sukcesem tylko u 75 pacjentów (80%). Po 5 latach główny wynik zgonu lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca wystąpił u 53% osób z grupy RVP w porównaniu do 32% osób z grupy HBP.

W pracy tej PICM zdefiniowano jako spadek LVEF o ponad 10%, skutkujący LVEF poniżej 50% u osób otrzymujących co najmniej 40% RVP. Tak zdefiniowana PICM wystąpiła u 22% osób z grupy RVP i tylko u 2% osób z grupy HBP. Spośród 2 przypadków spadku LVEF w grupie HBP jeden potencjalnie można było przypisać zawałowi mięśnia sercowego, podczas gdy drugi ustąpił po przejściu na stymulację BiV, co sugeruje, że aktywacja układu przewodzącego mogła być u tej osoby suboptymalna. Co godne uwagi, w porównaniu z RVP, częstość rewizji elektrody (7% w porównaniu z 3%) i wymiany generatora (9% w porównaniu z 1%) była wyższa w przypadku HBP.

W 2018 r. Abdelrahman i współpracownicy²⁵ opublikowali większe, ale podobnie zaprojektowane badanie. Próbę HBP podjęto u 332 kolejnych pacjentów i zakończyła się sukcesem u 302 (92%), podczas gdy RVP wykonano u 433 pacjentów. Po około 2 latach główny punkt końcowy zgonu, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub uaktualnienia do BiV był istotnie niższy w grupie HBP (25%) niż w grupie RVP (32%). Należy zauważyć, że lepsze wyniki leczenia HBP obserwowano przede wszystkim w podgrupie osób otrzymujących ponad 20% RVP, co jest zgodne z danymi obserwacyjnymi sugerującymi, że 20% RVP może stanowić minimalny próg dla PICM13,15. Ponownie, konieczność rewizji układu była znacznie większa w grupie HBP (4%) niż w grupie RVP (0,5%).

Sharma i współpracowanicy²⁶ w 2022 r. opublikowali wyniki rejestru porównującego stymulację okolicy lewej odnogi pęczka Hisa (left bundle branch area pacing [LBBAP]) do RVP. 703 pacjentów zostało poddanych analizie (321 LBBAP oraz 382 RVP). Szerokość QRS w grupie LBBAP po implantacji była podobna do wyjściowej (121+-23 ms vs 117+-30 ms) i była węższa w porównaniu do RVP (156+-27 ms). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (śmiertelność ogólna, hospitalizacje z powodu niewydolności serca, rozbudowa do BIV) był znacząco niższy w grupie LBBAP (10%) w porównaniu do RVP (23,3%). Wśród pacjentów z > 20% odsetkiem stymulacji, LBBAP była związana ze znaczącą redukcją pierwszorzędowego punktu końcowego w poroównaniu do RVP (8,4% vs 26,1%). LBBAP wiązała się także ze znaczącą redukcją śmiertelności ogólnej (7,8% vs. 15%) oraz mniejszą ilością hospitalizacji z powodu niewydolności serca (3,7% vs 10,5%). Większe obciążenie stymulacją komorową (>20%) było głównym motorem różnic w wynikach obu grup.

Piśmiennictwo:

1. Andersen, H.R., Thuesen, L., Bagger, J.P. et al. Prospective randomised trial of atrial versus ventricular pacing in sick-sinus syndrome. Lancet 1994;344(8936): 1523–8. [PubMed: 7983951]
2. Mond, H.G., Proclemer, A. The 11th world survey of cardiac pacing and implantable cardioverterdefibrillators: calendar year 2009–a World Society of Arrhythmia’s project. Pacing Clin Electrophysiol 2011;34(8):1013–27. [PubMed: 21707667]
3. Yu, C.-M., Chan, J.Y.-S., Zhang, Q. et al. Biventricular pacing in patients with bradycardia and normal ejection fraction. N Engl J Med 2009;361(22): 2123–34. [PubMed: 19915220]
4. Vijayaraman, P., Herweg, B., Dandamudi, G. et al. Outcomes of His-bundle pacing upgrade after long-term right ventricular pacing and/or pacing-induced cardiomyopathy: insights into disease progression. Heart Rhythm 2019;16(10):1554–61. [PubMed: 30930330]
5. Chung, E.S, St John Sutton, M.G., Mealing, S. et al. Economic value and cost-effectiveness of biventricular versus right ventricular pacing: results from the BLOCK-HF study. J Med Econ 2019;22(10): 1088–95. [PubMed: 31464176]
6. Curtis, A.B., Worley, S.J., Adamson, P.B. et al. Biventricular pacing for atrioventricular block and systolic dysfunction. N Engl J Med 2013;368(17):1585–93. [PubMed: 23614585]
7. Ponikowski, P., Voors, A.A., Anker, S.D. et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37(27):2129–200. [PubMed: 27206819]
8. European Society of Cardiology (ESC), European Heart Rhythm Association (EHRA), Brignole M, et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace 2013;15(8):1070–118. [PubMed: 23801827]
   Tracy, C.M., Epstein, A.E., Darbar, D. et al. 2012 ACCF/AHA/HRS focused update of the 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. [corrected]. Circulation 2012;126(14):1784–800. [PubMed: 22965336]
9. Wilkoff, B.L., Cook, J.R., Epstein, A.E. et al. Dual-chamber pacing or ventricular backup pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002;288(24):3115–23. [PubMed: 12495391]
10. Sweeney, M.O., Hellkamp, A.S., Ellenbogen, K.A. et al. Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 2003;107(23):2932–7. [PubMed: 12782566]
11. Ahmed, F.Z., Khattar, R.S., Zaidi, A.M. et al. Pacing-induced cardiomyopathy: pathophysiological insights through matrix metalloproteinases. Heart Fail Rev 2014;19(5):669–80. [PubMed: 23856884]
12. Khurshid, S., Epstein, A.E., Verdino, R.J. et al. Incidence and predictors of right ventricular pacinginduced cardiomyopathy. Heart Rhythm 2014;11(9):1619–25. [PubMed: 24893122]
13. Khurshid, S., Liang, J.J., Owens, A. et al. Longer paced QRS duration is associated with increased prevalence of right ventricular pacing-induced cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 2016;27(10): 1174–9. [PubMed: 27457998]
14. Kiehl, E.L., Makki, T., Kumar, R. et al. Incidence and predictors of right ventricular pacing-induced cardiomyopathy in patients with complete atrioventricular block and preserved left ventricular systolic function. Heart Rhythm 2016;13(12):2272–8. [PubMed: 27855853]
15. Lee, S.-A., Cha, M.-J., Cho, Y. et al. Paced QRS duration and myocardial scar amount: predictors of long-term outcome of right ventricular apical pacing. Heart Vessels 2016;31(7):1131–9. [PubMed: 26142378]
16. Kim, J.H., Kang, K.-W., Chin, J.Y. et al. Major determinant of the occurrence of pacing-induced cardiomyopathy in complete atrioventricular block: a multicentre, retrospective analysis over a 15-year period in South Korea. BMJ Open 2018;8(2):e019048.
17. Cho, S.W., Gwag, H.B., Hwang, J.K. et al. Clinical features, predictors, and long-term prognosis of pacing-induced cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2019;21(5):643–51. [PubMed: 30734436]
18. Bansal, R., Parakh, N., Gupta, A. et al. Incidence and predictors of pacemaker-induced cardiomyopathy with comparison between apical and non-apical right ventricular pacing sites. J Interv Card Electrophysiol 2019;56(1):63–70. [PubMed: 31363943]
19. Albertsen, A.E., Mortensen, P.T., Jensen, H.K. et al. Adverse effect of right ventricular pacing prevented by biventricular pacing during long-term follow-up: a randomized comparison. Eur J Echocardiogr 2011; 12(10):767–72. [PubMed: 21857020] Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
20. Chan JY-S., Fang F., Zhang Q., et al. Biventricular pacing is superior to right ventricular pacing in bradycardia patients with preserved systolic function: 2-year results of the PACE trial. Eur Heart J 2011;32(20):2533–40. [PubMed: 21875860]
21. Doshi RN., Daoud EG., Fellows C. et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16(11):1160–5. [PubMed: 16302897]
22. Orlov MV., Gardin JM., Slawsky M. et al. Biventricular pacing improves cardiac function and prevents further left atrial remodeling in patients with symptomatic atrial fibrillation after atrioventricular node ablation. Am Heart J 2010;159(2):264–70. [PubMed: 20152225]
23. Vijayaraman P., Naperkowski A., Subzposh FA. et al. Permanent His-bundle pacing: long-term lead performance and clinical outcomes. Heart Rhythm 2018;15(5):696–702. [PubMed: 29274474]
24. Abdelrahman M., Subzposh FA., Beer D. et al. Clinical outcomes of His bundle pacing compared to right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2018; 71(20):2319–30. [PubMed: 29535066]
25. Sharma P., Patel N., Ravi V. et al. Clinical outcomes of left bundle branch area pacing compared to right ventricular pacing: Results from the Geisinger-Rush Conduction System Pacing Registry. Heart Rhythm. 2022 Jan;19(1):3-11. [PubMed: 34481985]